Desperados III é um jogo de ação furtiva tática hardcore com uma história envolvente localizado no Faroeste selvagem.
Nesta prequela há muito esperada do amado clássico Desperados: Wanted Dead or Alive, John Cooper juntará forças à noiva em fuga Kate, ao questionável assassino profissional Doc McCoy, ao caçador gigante Hector e a Isabelle, uma mulher misteriosa oriunda de Nova Orleães.
A busca por redenção de Cooper levá-lo-á a si e à sua quadrilha em aventuras através de vilas rurais, pântanos e rios, terminando num confronto dramático digno das maiores lendas do Faroeste.